基础医学院陈苏教授团队在Developmental Cell发表重要研究成果

作者:刘炯 时间:2024-02-28 点击数:


 

胚胎干细胞(ESCs)对细胞因子或病原体均表现出减弱的炎症反应,这是胚胎干细胞的一个独特特征。这一特征对早期胚胎发育、组织损伤修复、以及再生医学应用等具有重要影响,但目前胚胎干细胞维持低炎症反应能力的分子机制仍不清楚。

近日,河南大学基础医学院陈苏教授课题组与山东第一医科大学科创中心孙锦教授课题组合作在Developmental Cell杂志在线发表了题为“ATG5 attenuates inflammatory signaling in mouse embryonic stem cells to control differentiation”的文章。该研究揭示了自噬相关蛋白ATG5通过非自噬途径抑制NF-κB炎症信号通路的分子机制,发现了一条全新的ATG5-β-TrCP1-NF-κB炎症相关信号通路,且ATG5-β-TrCP1影响了小鼠胚胎干细胞(mESCs)炎症反应以及分化。

陈苏团队长期致力于自噬蛋白的非自噬功能研究,ATG5是自噬的关键调控因子,在之前的研究中发现ATG5以一种“自噬非依赖”的方式调节c-Myc的降解,可能影响mESC的分化(Sheng Li, et al.iScience, 2021)。为了深入研究ATG5在调节mESC分化中的作用机制,研究人员通过在mESC中改变ATG5的表达水平,发现ATG5对mESC的分化至关重要,并且调控作用不依赖于自噬,即ATG5通过非自噬的方式影响mESC的分化过程。

为了全面了解ATG5调控mESC分化的分子机制,研究人员对ATG5缺失并诱导分化的小鼠胚胎干细胞进行了RNA-seq分析。通过GO分析发现,与对照组相比,在ATG5缺失并诱导分化的实验组中没有发现与分化相关基因的富集,但炎症和免疫相关的基因出现显著上调。通过对NF-κB炎症信号通路标志蛋白的表达水平进行检测发现,ATG5的缺失显著上调NF-κB信号通路的活性,过表达IκBα超级阻遏物或施加NF-κB信号通路抑制剂PDTC能够很好地挽救由ATG5缺失引发的分化缺陷。另外,研究人员发现,ATG5可能作为一个支架蛋白,通过招募FBXW7与β-TrCP1结合,促进β-TrCP1的泛素化修饰并通过蛋白酶体途径被降解(图1)。为了检测ATG5-β-TrCP1是否影响mESC的分化,研究人员设计了分化缺陷挽救实验,发现在ATG5缺失的mESC中,进一步敲低β-TrCP1能够挽救其分化缺陷表型。此外,研究人员发现ATG5缺失的受精卵出现明显的发育缺陷,并且该发育缺陷可以通过进一步去除β-TrCP1得到挽救,这表明ATG5可能通过β-TrCP1影响早期胚胎发育。

该研究揭示了mESC低炎症反应特性的一种可能分子机制,并且表明炎症与分化息息相关,为再生医学和胚胎发育相关疾病提供了重要的理论依据和药物作用靶点。

ATG5通过非自噬途径抑制NF-κB炎症信号通路的分子机制模式图

河南大学博士研究生李胜、山东第一医科大学科创中心孙锦教授、河南大学已毕业硕士研究生张博文和基础医学院青年教师杨璐为共同第一作者,河南大学基础医学院席艳副教授和陈苏教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金等项目支持。

论文链接:https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00046-7

陈苏教授简介:

陈苏,博士,基础医学院教授、博士生导师。2022年获批河南省自然科学基金优秀青年科学基金,2023年入选“河南省高等学校特聘教授”。主要从事医学分子与细胞生物学的研究工作,重点围绕重大疾病的表观遗传调控机制、自噬相关蛋白的全新“非自噬”功能、蛋白质质量控制机制等领域开展了系列研究。作为通讯或第一作者在Developmental CellAutophagyiScienceCell Death and DifferentiationEMBO ReportsNucleic Acids ResearchJournal of Genetics and GenomicsCell ResearchMolecular and Cellular BiologyJournal of Biological Chemistry领域内重要期刊发表论文10余篇,主持国家自然科学基金4项、河南省自然科学基金优秀青年科学基金1项、上海市自然科学基金面上项目1项、中国博士后科学基金2项。

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